Окремі тканини та органи формуються у різні періоди зростання ембріона та плоду. При цьому тканини організму в момент максимальної інтенсивності процесів диференціювання стають високо чутливими до шкідливого впливу зовнішнього середовища (іонізуюча радіація, інфекції, хімічні агенти). Такі періоди, для яких характерна підвищена чутливість до впливу факторів, що ушкоджують, називають «критичними періодами ембріогенезу». Імовірність формування відхилень у розвитку в критичні періоди є найвищою. * За даними ВООЗ перший критичний період розвитку припадає на перші 2 тижні розвитку – період бластогенезу. Реакція у відповідь у цей період реалізується за принципом «все або нічого», тобто зародок або гине, або, в силу своєї підвищеної стійкості і здатності до відновлення, продовжує нормально розвиватися. Морфологічні порушення, що виникають у цьому терміні, називають «бластопатиями». До них відносять анембріонію, що формується внаслідок ранньої загибелі та резорбції ембріобласта, аплазію жовткового мішка та ін. Деякі дослідники до бластопатій відносять ектопічну вагітність і порушення глибини імплантації зародка, що розвивається. Більшість зародків, ушкоджених у період бластогенезу, і навіть ті, які утворилися з дефектних статевих клітин, які мають мутації, у період елімінується шляхом спонтанних абортів. За даними наукової літератури частота переривання вагітності на цьому терміні становить близько 40% від усіх вагітностей, що відбулися. Найчастіше жінка навіть не встигає дізнатися про її наступ і розцінює епізод як затримку менструального циклу.
* Другий критичний період внутрішньоутробного розвитку триває від 20-го до 70-го після запліднення – це час максимальної вразливості зародка. Весь ембріональний період – з моменту імплантації до 12 тижнів – є дуже відповідальним періодом у розвитку людини. Це час, коли відбувається закладка та формування всіх життєво важливих органів, формується плацентарне коло кровообігу, зародок набуває «людського вигляду».
Фетальний (плодовий) період триває з 12 тижнів до моменту народження. Саме тоді відбувається дозрівання організму – тонка диференціювання органів прокуратури та тканин, що супроводжується швидким зростанням плода. При вплив несприятливих факторів на організм, що розвивається, під час ембріонального періоду формуються так звані «ембріопатії», які проявляються вадами розвитку. Ті ж шкідливості, які впливають плід під час фетального періоду, провокують розвиток фетопатій, котрим морфологічні вади не характерні. Частота ембріопатій досить висока – спонтанними абортами в ембріональному періоді закінчується щонайменше 10% зареєстрованих вагітностей.
У перші 2-3 місяці внутрішньоутробного життя відбувається інтенсивний поділ клітин та формування тканин та органів. Завдяки поділу, зростанню та переселенню клітин кожна частина тіла набувають певних обрисів – здійснюється процес морфогенезу. В основному процеси морфогенезу завершуються на 8-му тижні розвитку. Ґрунтуючись на знаннях про терміни формування органів, можна робити висновки про розвиток вроджених вад у зв'язку з впливом на ембріон конкретних шкідливостей. Наприклад, у літературі накопичено багато даних про тератогенну дію протисудомних препаратів, зокрема, вальпроату. Цей препарат може індукувати комплекс вроджених аномалій, у тому числі поєднання спинномозкової грижі з дефектом міжшлуночкової перегородки серця. Такі вади можуть спостерігатися при вальпроатному синдромі, проте для цього необхідно, щоб жінка приймала препарат до 8 тижнів вагітності, оскільки до цього терміну завершується змикання міжшлуночкової перегородки та формування хребетного каналу.
Порушення розвитку в плодовому періоді називає фетопатією (від лат «fetus» – плід). Вади розвитку в цей період можуть виникнути лише в органах, які не закінчили свого формування (тканина головного мозку, зуби, геніталії, легені). Для цього періоду характерне формування так званих «вторинних» вад розвитку - тобто спотворення розвитку нормально сформованих органів внаслідок запальних процесів (наприклад, токсоплазмоз, вірусні інфекції) або порушень дозрівання, що призводять до формування дисплазій чи гіпоплазій органів та тканин. 
Здатність реагувати запальними процесами на інфекційне ушкодження у плода формується після 5-го місяця розвитку. Також свій внесок у патологію плодового періоду вносять порушення обміну речовин та хронічні інтоксикації у матері, як приклад можна навести діабетичну та алкогольну фетопатію. З порушень внутрішньоутробного розвитку найбільше клінічне та соціальне значення мають вроджені вади розвитку (ВВР).
Сучасна наука вважає, що не менше 50% всіх ВПР мають комплексну багатофакторну природу, тобто утворюються під впливом спадкових та середовищних факторів, тоді як 5% ВПР індуковано тератогенними впливами. До тератогенних впливів відносять будь-яку шкідливість, під впливом якої може сформуватися ВПР.
Відомо кілька сотень тератогенних факторів, проте практичне значення в людини мають лише кілька:
* ендокринні захворювання матері (цукровий діабет);
* Фізичні впливи (температурні або іонізуючі);
* Хімічні речовини, до яких належать деякі медикаменти (ретиноїди, вальпроєва кислота, талідомід та ін.) та алкоголь;
* Біологічні фактори (інфекції – токсоплазмоз, краснуха та ін.)
Частина цих факторів здатна індукувати певні тератологічні синдроми, добре відомі лікарям у всьому світі. Ці синдроми можуть реалізовуватися як ембріо- або фетопатії, залежно від конкретного фактора та терміну вагітності, на якому він впливає.
Реалізація тератогенного ефекту залежить багатьох складових, частина з яких визначається біологією зародка. Ось найбільш вагомі складові, що визначають ступінь ушкодження тератогену:
* Природа тератогену;
* Доза тератогену;
* Тривалість впливу;
* Вік зародка або плода;
* Генетична схильність організму, що формується;
* Генетичні особливості організму матері, а саме: функціонування системи детоксикації ксенобіотиків, нейтралізації вільних радикалів та ін.
У розвитку людського організму найбільш уразливими є 1-ий та 2-ий критичний період онтогенезу – це кінець 1-ий початок 2-го тижня після запліднення та 3-6 тижнів вагітності. Вплив шкідливостей саме протягом 2-го періоду призводить до формування найбільшої кількості ВПР.
Крім критичних, необхідно враховувати термінаційні періоди дії тератогену – тобто граничний термін вагітності, протягом якого несприятливий фактор може індукувати аномалії розвитку. Цей період визначається термінами завершення формування органу і відрізняється для різних органів і тканин, наприклад, груба вада розвитку мозку - аненцефалія, може сформуватися під впливом тератогенних впливів до 8 тижня вагітності, тоді як дефекти міжшлуночкової перегородки серця - до 10-го тижня.
Значення генетичної складової організму, що формується, можна продемонструвати на прикладі талідомідного синдрому і алкогольної фетопатії. Талідомідний синдром сформувався лише у 20% дітей, матері яких під час вагітності на одних і тих же її термінах приймали однакові дози талідоміду.
Вплив тератогенних факторів найчастіше реалізується у вигляді розвитку множинних вад і аномалій розвитку, формування яких залежить від дози ушкоджуючого агента, тривалості його впливу та терміну вагітності, на якому відбувся несприятливий вплив.
Лекція 5. Тема. Клітинна рецепція як основа дії лікарських препаратів. Регулювання клітинного поділу. Поняття про апоптоз і бласттрансформацію. Постембріональний розвиток. Регенерація та адаптація. Біологічні аспекти старіння, загибелі.
Внутрішньоутробний розвиток та його критичні періоди.
Внутрішньоутробний період (період вагітності) умовно поділяють на ембріональний (зародковий)період від запліднення до 9 тижнів та фетальний (плідний)період від 9 тижнів до народження. Іноді перші дні ембріонального періоду називають "початковим" періодом.
Перший стан людського ембріона – це одна клітина. зигота. Далі слідує період дроблення (мітотичний поділ без зростання розмірів зародка). При цьому використовуються будівельні та енергетичні речовини, накопичені яйцеклітиною в період овогенезу. У процесі дроблення зародок просувається матковою трубою до матки.
Через кілька поділів формується морула- Група клітин бластомерів. Їх ділять на трофобласти та ембріобласти. Трофобласти надалі перетворюватимуться на провізорні органи зародка, що забезпечують його харчування, виділення, захист та дихання. Ембріобласти перетворюватимуться на різні частини тіла дитини.
Наступний стан зародка називають бластулою. Бластула (бластоциста)- це сферичний одношаровий зародок із порожниною (бластоціль). Потім починається гаструляція - утворення багатошарового (у людини тришарового зародка) шляхом складних переміщень (іміграція) і поділів (делямінація) зародкових клітин. Гаструляціясупроводжується імплантацією (використанням) зародка в стінку матки на 7-й день після запліднення. При гаструляції формується 3 зародкові листки.
Зовнішній – ектодерма(Дасть шкіру та нервову систему).
Середній – мезодерма(Дасть м'язи, кістки, судини).
Внутрішній – ентодерма(Дасть головні елементи травної та дихальної систем).
Розвиток зародка після гаструляції називають органогенез,при якому продовжується диференціювання систем та органів. В основі диференціювання (появи відмінностей у будові та функціях) лежить ембріональна індукція. ДНК всіх клітин залишається ідентичною (наслідок мітотичного поділу), але розгортання системи білків-репресорів та молекул-індукторів включає та (або) вимикає різні гени в різних ембріональних клітинах. Індуктори та репресори працюють вже з моменту запліднення.
Одночасно відбувається формування з трофобластів провізорних органів(оболонок) зародка: хоріону, алантоїсу, амніону, жовткового мішка.
Хоріон- Зовнішня оболонка зародка виконує захисну та трофічну функцію. Ворсинки хоріону вростають у стінку матки та всмоктують поживні речовини із слизової оболонки, а потім із крові матері.
Алантоїс- Збирає відпрацьовані продукти метаболізму, забезпечуючи функцію виділення. Згодом (через 3 тижні після запліднення) злиття алантоїсу, хоріону та судин мезодерми зародка дасть основу нового органу – плаценти з пуповиною.
Амніон– оболонка, наповнена амніотичною рідиною (навколоплодними водами), оточує тіло зародка, захищаючи його від механічних, термічних та інших ушкоджень.
Жовтковий мішоклюдського зародка містить незначну кількість поживного та будівельного матеріалу, але має важливе значення в період до формування плаценти.
ОрганогенезЯк процес формування органів продовжується і в другому періоді внутрішньоутробного розвитку - фетальному.
Фетальний,або плодовийперіод умовно відраховують із дев'ятого тижня після запліднення. У цей час інтенсивно ростуть і розвиваються органи та системи плоду. До терміну закінчення нормальної вагітності 9 місяців (280 діб) жінка повинна додати масою на 7-9 кг. Ця надбавка складається з маси дитини (3,5 кг), плаценти (1 кг), навколоплідних вод (1,5-2кг), гіпертрофованої матки (1 кг) та підшкірної жирової клітковини (1-2 кг).
Плацентарний бар'єр. Біологічний сенс "плацентарного бар'єру" у тому, щоб відокремлювати два генетично чужорідні організми. Протягом вагітності на ембріон та плід відбувається вплив факторів середовища, опосередкований організмом матері. Плацента формується не лише із клітин зародка. У плаценті виділяють материнські частини, наприклад, кров'яні лакуни, в які занурені ворсинки плодової частини плаценти.
Плацентарний бар'єр відокремлює формені елементи крові матері та плода, перешкоджає проникненню деяких мікроорганізмів та токсичних речовин. Одночасно через плацентарний бар'єр мають проходити поживні речовини, кисень, а у зворотному напрямку продукти виділення плоду. Ці обставини дають можливість проникнення небезпечних речовин у організм дитини.
Під час внутрішньоутробного розвитку виділяють найнебезпечніші моменти, або критичні періоди вагітності. Максимальна чутливість плоду буває у період імплантації(Термін 1 тиждень), плацентації(термін 3-6 тижнів) та протягом пологів, що завершують внутрішньоутробний розвиток Дія несприятливих факторів у ці періоди легко призводить до порушення внутрішньоутробного розвитку та появи каліцтв (тератогенні ефекти). У період вагітності різко скорочуються показання до прийому ліків вагітною жінкою, що пов'язано з можливістю тератогенної та прямої токсичної (передозування) дії на плід.
"Талідомідова катастрофа" - приклад ігнорування можливості тератогенної дії ліків. Вона розігралася через недостатню перевірку на тваринах нового препарату талідоміду, призначеного для полегшення несприятливих симптомів при вагітності у жінок. У гризунів (миші та щури) талідомід не викликав змін у потомстві і був рекомендований для клінічного використання у людей. В результаті, у всьому світі народилося кілька тисяч дітей із недорозвиненими кінцівками (фокомелія).
Подальші дослідження на кроликах та мавпах показали аналогічні дефекти потомства. З тих пір, подібні фармакологічні дослідження проводять не менше ніж у двох видах ссавців, один з яких не гризуни.
Кордоном між внутрішньоутробним періодом та наступним періодом індивідуального розвитку є пологи.
Пологи.
В акушерській практиці виділяють антенатальний (допологовий), натальний (родовий) та постнатальний (післяпологовий) періоди. Самі пологи (натальний період) ділять на 3 періоди: розкриття, народження плода та народження плаценти.
Період розкриття (родових сутичок) – розкриття шийки матки до розмірів, порівнянних з розмірами головки плода. Процес стимулюється гормоном гіпоталамуса – окситоцином. У цей період розривається амніотична оболонка та відходять навколоплідні води. При патологічному перебігу цього періоду та передчасному відшаруванні плаценти можлива смерть плода від асфіксії (порушення доставки кисню).
Період народження (вигнання) плода – дитина проходить через родові шляхи матері. При патологічному перебігу, у цей критичний період можливі пологові травми плода та розриви промежини у породіллі.
Народження плаценти - це період відшарування плаценти від стінки матки та її вихід разом із пуповиною з родових шляхів. Після цього відбувається різке скорочення матки та здавлювання її судин. При нормальному перебігу пологів крововтрата вбирається у 200-250 мл крові. При патології цього періоду та атонії матки можлива важка крововтрата. Крім того, підвищується ризик потрапляння мікроорганізмів у кров матері та розвиток тяжкого інфекційного ускладнення – сепсису (зараження крові).
Індивідуальний розвиток після народження та особливості дії ліків у різні періоди життя.
Життя людини можна розділити на 7 періодів: новонародженість, грудний, дитячий, пубертатний (підлітковий), репродуктивний, клімактеричний, інволюційний.
Перший період життя людини після народження називають періодом новонародженості. У цей період відбувається адаптація дитини до нових умов довкілля. Максимальна смертність спостерігається саме у цей період. Зміна способу дихання (плацента – легені), харчування (плацента – система травлення) та виділення (плацента – нирки) призводить до серйозної напруги організму дитини. Перехід із амніотичної рідини до звичайних умов земного тяжіння називають гравітаційним ударом. Умовно період новонародженості триває 1 місяць, але його можна вважати завершеним після загоєння пупкової ранки.
Другий період життя називають грудним періодом, хоча реально грудне вигодовування може бути відсутнім. Цей період вважають завершеним до 12 місяців. Перший рік життя дитина продовжує швидко розвиватися та нарощувати масу тіла. Продовжують формуватися гістогематичні бар'єри між кров'ю та тканинами. Незрілість цих бар'єрів потребує особливого підходу до призначення та дозування ліків у дітей.
Не можна механічно перераховувати дозу для дитини на кілограм від дози дорослого. При однакових із дорослим концентраціях барбітуратів у крові можуть виникнути тяжкі ознаки передозування у дитини. Барбітурати легко проникають через незрілий гематоенцефалічний бар'єр (бар'єр між кров'ю та головним мозком – гематоенцефалічний бар'єр) дітей і важко проникають через зрілий гематоенцефалічний бар'єр у дорослих. Крім того, у дітей не сформовані бар'єри між кров'ю та травним каналом, неповноцінно працюють печінка, нирки, підвищено всмоктування речовин із кишечника до крові, що посилює ефекти передозування. Ці обставини вимагають зниження дозування значної групи препаратів після перерахунку на 1 кг маси дитини. Важливою особливістю грудного періоду є поступове зниження пасивного вродженого імунітету (антитіл матері), отриманого через плацентарний бар'єр під час внутрішньоутробного розвитку та вироблення власного активного імунітету. Наприкінці грудного періоду спостерігається імунна яма. Материнські антитіла вже зруйнувалися, власний захист ще не зміцнів. У дітей частішають інфекції, від яких раніше були захищені материнськими антитілами.
Третій період життя від року до 12-14 років називається дитячим. У цей період відбувається переважно кількісне збільшення функціонуючих структур організму. Зі зростанням маси тіла та дозріванням бар'єрів поступово підвищується дозування ліків. Посилюється власний захист від інфекцій.
Четвертий період – період статевого дозрівання(Пубертатний або підлітковий) починається в 12-13 років. У дівчат на 1-2 роки раніше, ніж у хлопчиків. У жіночому організмі йде становлення маткового циклу та періодичних змін гормонального фону. Починаються перші менструації та дозрівають перші яйцеклітини. У хлопчиків перебудова організму пов'язана з початком сперматогенезу. Пубертатний період перетворюється на репродуктивний.
П'ятий період життя репродуктивнийчи період статевої зрілості. У жінок стабілізується матковий цикл, який контролюється системою гіпоталамус (рилізинг-фактори) – гіпофіз (гонадотропні гормони) – яєчники (естрогени та гестагени).
У першу половину маткового циклу в яєчниках, під впливом рилізинг-факторів гіпоталамуса для фолікулостимулюючого (ФСГ) та лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів гіпофізу та естрогенів яєчників, відбувається дозрівання фолікулів, що містять яйцеклітину. Одночасно росте нова внутрішня оболонка матки. У середині маткового циклу (13-14 день) відбувається овуляція - вихід яйцеклітини з фолікула, що лопнув, і її переміщення по матковій трубі до місця можливого запліднення. У цей час у гіпоталамусі функціонально переважає вироблення рилізинг-факторів для іншого гіпофізарного гормону пролактину (ПЛ). У яєчнику фолікул, що лопнув, перетворюється на жовте тіло, яке починає продукувати гормон прогестерон (група гестагенів). Під впливом прогестерону матка готується до імплантації зародка. Прогестерон називають гормоном вагітності. На початку вагітності її виробляє жовте тіло яєчника.
Якщо відбувається запліднення, циклічні зміни припиняються на період вагітності. Вони відновлюються за кілька тижнів після пологів.
Якщо запліднення не відбулося, то наприкінці маткового циклу відбувається перемикання системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники на продукцію гормонів у вихідних співвідношеннях. Відторгнення слизової оболонки матки проявляється менструальною матковою кровотечею. Починається новий маточний цикл.
Цьому може передувати передменструальний синдром (ПМС). Він часто супроводжується реакціями нервової вегетативної системи (серцебиття, пітливість), і тимчасовими розладами психіки (дратівливість, плаксивість).
Застосування ліків гормонального характеру у жінок може суттєво вплинути на репродуктивну функцію. Гормональні контрацептиви спричиняють порушення послідовності подій маткового циклу, викликаючи штучне безпліддя. Ті ж засоби, що призначаються в інші дні маткового циклу та при вагітності, навпаки, є засобами лікування безпліддя.
Можливість тератогенної дії на дитину, що розвивається, різко скорочує показання до застосування великої групи лікарських засобів вагітною жінкою.
У наступний після вагітності період – годування груддю (лактація) відбувається збільшення витрати білка, вітамінів та мінеральних речовин, що підвищує їхнє дозування для жінки. Прийом інших ліків роблять з урахуванням того, що при грудному вигодовуванні зберігається загроза отруєння дитини ліками з молока матері-годувальниці, отже, зберігаються широкі обмеження на лікування жінки і в цей час. Після закінчення лактації обмеження знімаються.
Репродуктивний період у чоловіків не має таких жорстких обмежень щодо використання лікарських засобів, як вагітність та лактація у жінок. Однак прийом ліків та отруєння (в т.ч. алкоголем та наркотиками) у період сперматогенезу може вплинути на якість сперматозоїдів. З цієї причини сім'ї, яка вирішила завести дитину, слід виключити або обмежити прийом будь-яких ксенобіотиків, які потенційно впливають на гаметогенез.
Шостий період життя – клімактеричний- Період статевого згасання.
Репродуктивна функція у жінок згасає 45-55 років. Клімакс пов'язаний із припиненням регулярної перебудови гормонального фону та припиненням менструацій (менопауза). Процес згасання може перериватись, овогенез ненадовго відновлюється. Клімакс у жінок часто супроводжується реакціями, схожими на передменструальний синдром, розтягнутий у часі та маніфестацією хронічних хвороб.
Клімакс у чоловіків протікає пізніше та м'якше, але також може супроводжуватися загостренням хронічних та появою нових хвороб. Швидке зниження рівня андрогенів може супроводжуватися порушенням функцій передміхурової залози (простатити, гіперплазії) з наступними проблемами при сечовипусканні та чоловічою "дієздатністю".
Сьомий та останній період життя називають періодом загального згасання чи інволюційним. Цей період ділять на 3 частини: 60-75 років похилого віку, 75-90 років похилого віку, 90 років і більше - період довгожительства. Старіння супроводжується нерівномірним погіршенням функцій організму та проявом місця найменшого опору (locus minoris resistentia) – конкретної причини смерті. Насамперед, втрачаються функції серця та судин, знижується імунітет, підвищуючи ризик пухлинного переродження тканин та сприйнятливості до патогенних мікроорганізмів. Важливою особливістю призначення ліків у всі періоди життя, а в період інволюції особливо є індивідуальний підхід до людей із захворюваннями нирок та печінки, що вимагає зниження дозування.
Причини старіння. Проблема старіння має загальнобіологічне значення. Старіння притаманне будь-який живу систему, т.к. є невід'ємною властивістю життя та вважається нормальним природним процесом. Наука про старіння – геронтологія з'ясовує основні біологічні та соціальні закономірності старіння та дає рекомендації щодо продовження життя. Доведено, що старіння – результат порушення саморегуляції різних рівнях життєдіяльності організму. У процесі розвитку старіння знижуються адаптаційні можливості організму, але одночасно включається низка пристосувальних механізмів для корекції порушених функцій. Сам процес старіння треба розглядати на різних рівнях: молекулярному, клітинному, системному та організмовому.
Немає єдиної теорії старіння. Є гіпотези. Вважається, наприклад, що існують спеціалізовані гени, що запускають процеси старіння, а також гени, що протистоять цьому процесу. Активність генів старіння призводить до пошкодження молекул ДНК та РНК і, як наслідок, до незворотних змін синтезу білка. Це, своєю чергою, призводить до зменшення кількості мітохондрій, т.к. знижується інтенсивність синтезу відповідних білків. В результаті порушується інтенсивність окисного фосфорилювання та посилюється гліколіз, що призводить до дефіциту енергії та підвищення кислотності тканин. Ця гіпотеза відноситься до групи гіпотез генетичної детермінованості процесів старіння.
Інша група гіпотез говорить про знос генетичної інформації. При реплікації ДНК та у процесі зчитування інформації з ДНК – транскрипції відбувається часткове пошкодження – кінцева недореплікація (А.М. Оловніков). Але ДНК має запас міцності – це ті нуклеотиди, які не несуть інформації про будову білка або РНК. Поки при недореплікації коротшають ці ділянки – теломери, функція клітин не порушена, але у процесі багаторазових реплікацій ДНК і транскрипцій недореплікація призводить до скорочення вже функціонально значимих ділянок і порушення нормальної роботи клітин теломерази (див. рис. 1).
Третя група - гіпотези зносу організму дещо застаріла, оскільки показує першопричину, а констатує факти порушення функцій систем та органів.
Одним із факторів ушкодження клітин є накопичення у тканинах вільних радикалів, які викликають перекисне окислення ліпідів. У цьому ушкоджуються як мембрани, а й інші структури клітини, зокрема. та ДНК.
ДНК-полімерази, а синтез теломерів під контролем ферменту
Малюнок 1. Положення теломерів та інформаційно-значущої частини в одному ланцюжку молекули ДНК.
"теломіри" інформаційно-значуща ДНК
ААААААААААААААААААААТАЦЦГТАЦТТТГТТГЦЦГГТТГГААЦЦЦГТТАЦТААТТАГЦТГТТГЦЦЦГГТТГГТТАААЦ
При реплікації ДНК нуклеотиди теломерів може бути втрачено (кінцева недреплікація). Але це не відбивається на роботі клітини, поки не втрачено нуклеотиди інформаційно-значущої частини ДНК. Після багаторазових поділів можуть бути втрачені всі нуклеотиди-теломери і починають губитися нуклеотиди інформаційно-значущої частини ДНК. ДНК втрачає сенс, як і молекули білків клітини, що збираються. Без нормальних білків відбувається порушення функції клітини.
Це припущення доводять експерименти зі штучного впровадження гена теломерази у клітинну культуру, яке продовжувало її життя.
Можливо, раніше інших зношується (втрачає теломери) ДНК генів, що кодують білки-ферменти для системи антиоксидантного захисту мембран від перекисного окислення і гени для забезпечення процесу метилювання ДНК.
При порушенні синтезу білків-ферментів антиоксидантного захисту відбувається різке збільшення числа вільних радикалів та інтенсифікація перекисного окислення ліпідів клітинних мембран. Вважається, що призначення комплексу антиоксидантів уповільнює старіння.
Таким чином, для запобігання процесу старіння необхідно забезпечити нормальну реплікацію ДНК. Після певної кількості поділів відбувається порушення генів, що контролюють білки-ферменти (антиоксидантного захисту, нормального метилювання ДНК та ін.), що різко прискорює процес старіння.
Розрізняють такі періоди розвитку плода під час вагітності:
передімплантаційний(З моменту запліднення яйцеклітини зі сперматозоїдом до впровадження заплідненої яйцеклітини в слизову оболонку стінки матки);
імплантаційний(Прикріплення заплідненої яйцеклітини до стінки матки);
органогенез та плацентація(період формування всіх органів та тканин плода, а також плаценти);
плодовий- період зростання та розвитку сформованих органів та тканин.
Передімплантаційний період
У нормі за 12-14 днів до очікуваної менструації відбувається овуляція, тобто яйцеклітина, що досягла великих розмірів, виходить з яєчника, надходить у маткову трубу, де найчастіше і відбувається запліднення. З цього моменту настає вагітність. Запліднена яйцеклітина продовжує свій шлях матковою трубою протягом 4 днів у бік порожнини матки, чому сприяють:
скорочення гладких м'язів стінки маткової труби Ці скорочення гаразд відбуваються у односторонньому напрямі - у бік порожнини матки від кінця труби, зверненого в черевну порожнину;
рух вій слизової оболонки, яка зсередини покриває маткову трубу. Починає рух рідина, що знаходиться в трубі, і зі струмом цієї рідини запліднена яйцеклітина потрапляє в матку;
розслаблення сфінктера (циркулярного м'яза) в області з'єднання маткової труби з маткою Цей сфінктер призначений для попередження попадання заплідненої яйцеклітини в порожнину матки раніше терміну, перш ніж матка буде готова для прийому заплідненої яйцеклітини.
Рух яйцеклітини матковою трубою відбувається під впливом жіночих статевих гормонів естрогенів і прогестерону. Прогестерон - гормон вагітності, який на ранніх термінах вагітності виробляється в яєчнику (на місці фолікула, що лопнув, утворюється жовте тіло, яке продукує у великій кількості цей гормон і сприяє наступу та підтримці вагітності). Якщо прогестерону виробляється недостатньо, яйцеклітина з маткової труби потрапить у порожнину матки із запізненням. При підвищеній перистальтиці маткової труби запліднена яйцеклітина потрапить у порожнину матки раніше, ніж вона може проникнути в слизову оболонку, внаслідок чого яйцеклітина може загинути. Так як при цьому вагітність не відбудеться, затримки чергової менструації не буде, вагітність залишиться не діагностованою, нерозпізнаною.
Період просування заплідненої яйцеклітини матковою трубою вважається першим критичним періодом вагітності (з 12-14 до 10-8 днів до початку чергової менструації). Внаслідок порушення складних механізмів регуляції роботи маткової труби яйцеклітина після запліднення також може впровадитись у стінку труби (позаматкова вагітність).
Імплантаційний період
Цей період також проходить ще до передбачуваної менструації, найчастіше тоді, коли жінка ще й не підозрює про свою вагітність. Потрапляючи в порожнину матки, зародок вже складається з 16-32 клітин, проте він не відразу впроваджується в слизову оболонку матки, а ще протягом двох днів перебуває у вільному стані. Ці два дні з моменту попадання заплідненої яйцеклітини в порожнину матки до її прикріплення до стінки матки складають період імплантації. Місце застосування залежить від низки причин, проте найчастіше це передня або задня стінка матки.
Харчування плодового яйця в цей період відбувається за рахунок місцевого розчинення слизової оболонки стінки матки за допомогою ферментів, що виділяються плодовим яйцем. Після закінчення 2 діб плодове яйце впроваджується в слизову оболонку матки, яка містить у великій кількості ферменти, глікоген, жири, мікроелементи, захисні антитіла та інші біологічно активні речовини, необхідні для подальшого зростання зародка.
Другий критичний період вагітності – імплантація, тобто прикріплення плодового яйця до стінки матки. Якщо імплантація не вдається, вагітність завершується під маскою менструації (фактично це не діагностований викидень на дуже коротких термінах). Так як затримки менструації немає, жінка навіть не передбачає про наявність у неї вагітності.
На процес імплантації великий вплив надають гормональні фактори: концентрація таких гормонів, як прогестерон, естрогени, пролактин (гормон гіпофіза – залози, розташованої в головному мозку), глюкокортикоїди (гормони надниркових залоз) тощо.
Величезне значення має підготовленість слизової оболонки матки до імплантації, готовність її прийняти плодове яйце. Після абортів, вишкрібань, тривалого носіння внутрішньоматкової спіралі, інфекцій, запальних процесів може порушитися рецепторний (сприймаючий) апарат ендометрію, тобто чутливі до гормонів клітини, розташовані в слизовій оболонці матки, неправильно реагують на гормони, через що слизова матка недостатньо. майбутній вагітності. Якщо плодове яйце недостатньо активне, своєчасно не виділяє потрібну кількість ферментів, що руйнують слизову оболонку матки, воно може впровадитися в стінку матки в нижньому сегменті або в шийці матці, в результаті чого виникає шийкова вагітність або аномальна плацентація (плацента перекриває вихід з матки частково або повністю) ).
Наявність зрощень (синьохій) у порожнині матки після запальних процесів, вишкрібань, а також міоми матки теж можуть перешкоджати нормальній імплантації.
Період органогенезу та плацентації
Даний період триває з моменту впровадження плодового яйця в слизову оболонку матки до 10-12 тижнів вагітності, коли повністю сформовані всі органи та тканини плода, а також плацента (дитяче місце – сполучна ланка між плодом та материнським організмом, за допомогою якого відбуваються процеси харчування, обміну речовин та дихання плода в утробі матері). Це дуже відповідальний період внутрішньоутробного життя, т.к. у цей час йде закладання всіх органів та тканин плода. Вже на 7-й день після запліднення яйцеклітини організм матері отримує сигнал про вагітність завдяки гормону – хоріонічному гонадотропіну (ХГ), який виділяється плодовим яйцем. ХГ, своєю чергою, підтримує розвиток жовтого тіла у яєчнику. Жовте тіло виділяє прогестерон та естрогени у кількості, достатній для підтримки вагітності. На початковому етапі вагітності, до формування плаценти, жовте тіло бере на себе функцію гормональної підтримки вагітності, і якщо з тих чи інших причин жовте тіло працює неповноцінно, то можуть виникнути загроза викидня, викидень або вагітність, що не розвивається.
Весь період органогенезу та плацентації також є критичним періодом внутрішньоутробного життя плода, т.к. плід високочутливий до шкідливого впливу навколишнього середовища, особливо в перші 3-6 тижнів органогенезу. Цей критичний період розвитку вагітності є особливо важливим, т.к. під впливом несприятливих факторів навколишнього середовища ембріон може загинути або можуть виникнути аномалії розвитку.
У ці періоди особливо небезпечно впливом геть зародок чинників довкілля, серед яких:
фізичні (іонізуючі випромінювання, механічні дії); це може бути дія іонізуючої радіації, наприклад, в умовах техногенної катастрофи на атомних об'єктах, механічні впливи у вигляді вібрації та ін. на відповідних виробництвах чи момент спортивних тренувань;
хімічні: феноли, окис азоту, пестициди, важкі метали тощо. - ці речовини також можуть потрапити в організм вагітної, якщо вона працює на відповідних виробництвах або під час ремонту в приміщенні, де довго знаходиться жінка. До хімічних речовин відносяться нікотин, алкоголь, деякі лікарські препарати, наприклад, що використовуються для лікування онкологічних захворювань, і т.д.;
біологічні (наприклад, вірус герпесу, цитомегаловірус, вірус краснухи тощо).
Необхідно підкреслити, що в критичні періоди шкідливі впливи призводять до найважчих наслідків - загибелі зародка або формування грубих вад розвитку.
За даними французьких дослідників, якщо вагітна жінка вперше в житті зіткнулася з цитомегаловірусом - збудником, який викликає захворювання, яке у дорослих може протікати як банальне ГРЗ (гостре респіраторне захворювання) під час вагітності (що видно з дослідження крові на імуноглобуліни до ЦМВ), особливо на ранніх термінах, то у 1/3 випадків можуть виникати вади розвитку плода. Якщо до вагітності вона вже була інфікована, організм вчасно включає захисні механізми боротьби з вірусом,) ця ймовірність знижується до 1%. Те саме можна сказати і про вірус простого герпесу.
Особливу небезпеку становить вірус краснухи при інфікуванні ним на ранніх термінах вагітності. Жінці у разі рекомендують штучне переривання вагітності, т.к. високий ризик народження дитини такими вадами розвитку, як мікрофтальмія – вада розвитку очей, мікроцефалія – серйозна вада розвитку головного мозку; глухота, вроджені вади серця і т.д.
З хімічних сполук особливо несприятливо позначаються на стані зародка свинець, ртуть, бензол, нікотин, оксиди вуглецю та інші речовини, які можуть спричинити вади розвитку.
Деякі лікарські засоби особливо протипоказані під час вагітності (наприклад, протипухлинні антибіотики); якщо вони приймалися, рекомендується переривання вагітності на ранніх термінах. При прийомі деяких лікарських засобів необхідні консультація генетика, ретельне спостереження під час вагітності за станом зародка та плода (УЗД, дослідження крові на хоріонічний гонадотропін, альфа-фетопротеїн, естріол, які дозволяють запідозрити наявність вад розвитку плода – аналіз проводиться у 16-20 тижнів вагітності ).
Жінок, які працюють на хімічному виробництві, під час вагітності необхідно перевести до інших, менш небезпечних цехів. Що стосується впливу радіації, то, якщо вона впливає на жінку до імплантації зародка (у передімплантаційний період), у 2/3 випадків ембріон гине. У період органогенезу та плацентації часто виникають вади розвитку або настає внутрішньоутробна загибель зародка чи плода.
У 7-8 тижнів вагітності зазвичай починається зворотний розвиток жовтого тіла в яєчнику: образно кажучи, яєчники передають хоріону (майбутній плаценті) функцію гормональної підтримки вагітності, і якщо хоріон недостатньо розвинений, не активний, виникає загроза переривання вагітності.
7-8 тижнів – це також критичний період для розвитку вагітності. Дуже часто викидень, вагітність, що не розвивається, або загроза викидня (кров'янисті виділення зі статевих шляхів, болі внизу живота і попереку) з'являються саме на цьому терміні. Якщо це сталося, жінці потрібна госпіталізація. У стаціонарі використовують різні лікарські препарати, які допоможуть зберегти вагітність, якщо це можливо.
Отже, як ми переконалися, перший триместр вагітності майже повністю складається з критичних періодів, тому в цей час особливо важливим є:
наскільки можна виключити негативний вплив шкідливого виробництва;
змінити комплекс фізичних вправ при активних тренуваннях у період до вагітності; відкласти заняття екстремальними видами спорту на післяпологовий період;
проводити достатньо часу на свіжому повітрі;
достатньо часу (8- 10 годин) приділяти сну;
не брати активну участь у ремонті приміщень;
відмовитись від шкідливих звичок, особливо таких, як вживання алкоголю, наркотиків, куріння.
Плодний період
З 12 тижнів вагітності починається плідний період внутрішньоутробного життя плода, що триває до 40 тижнів. У цей час плід вже повністю сформований, проте фізично незрілий.
Терміни вагітності 13, 20-24 та 28 тижнів є критичними для пацієнток з гіперандрогенією – підвищеним вмістом чоловічих статевих гормонів – через початок вироблення гормонів плода. У ці терміни необхідно перевірити рівень гормонів та скоригувати дозу препаратів, які призначені для зниження кількості чоловічих статевих гормонів (дексаметлзон, метіп-ред тощо). При цьому лікар стежить за станом шийки матки, оскільки підвищення кількості чоловічих статевих гормонів може призвести до передчасного її розкриття.
У 13 тижнів вагітності плід чоловічої статі починає виробляти власний тестостерон - чоловічий статевий гормон, у 20-24 тижні починається вироблення кортизолу та чоловічих статевих гормонів корою надниркових залоз плода, внаслідок чого у жінки з гіперандрогенією може бути черговий підйом чоловічих статевих гормонів, що призведе до переривання вагітності.
У 28 тижнів гіпофіз плода починає синтезувати гормон, що стимулює роботу надниркових залоз, - адренокортикотропний гормон, внаслідок чого посилюється вироблення чоловічих статевих гормонів, що також може призвести до переривання вагітності. При необхідності на цьому терміні лікар скоригує дозу лікарських препаратів.
Отже, дія несприятливих факторів у критичні періоди вагітності може призвести до несприятливих наслідків. Тому жінці протягом усього часу очікування дитини, а особливо в критичні періоди, потрібно уникати дії несприятливих факторів і при будь-яких «неполадках» звертатися до лікаря. Хочеться порадити майбутнім мамам поберегти себе, тим більше що вагітність триває лише 9 місяців, а від її перебігу залежать здоров'я та життя вашого малюка.
Що має стати приводом для тривоги?
Якщо дія несприятливих факторів у критичні терміни призвела до загрози переривання вагітності, жінки скаржаться на болі внизу живота, у попереку – тягнучі або переймоподібні. Болі можуть супроводжуватися кров'яними виділеннями зі статевих шляхів. Такі симптоми не можна залишати без уваги, т.к. слідом за ними може виникнути масивна кровотеча через неповний мимовільний викидень, при якому вагітність не можна буде врятувати.
Дуже важливо при перших симптомах загрозливого викидня відразу звернутися до гінеколога, пройти необхідні дослідження, включаючи огляд на кріслі, УЗД, гормональні дослідження крові на жіночі статеві гормони, чоловічі статеві гормони, гормони щитовидної залози.
Жасміна Мірзоян
Лікар акушер-гінеколог,
канд. мед. наук, м. Москва
Стаття надана журналом
"9 місяців", 2006р.
Для антенатальної охорони плода важливе значення має знання критичних періодів його розвитку, коли спостерігаються високий відсоток загибелі зародків та ушкодження окремих органів та систем. При дії шкідливих факторів на організм вагітної першими уражаються ті органи та системи, які в момент дії перебувають у стані посиленого диференціювання та підвищеного обміну речовин. У цьому плані особливо чутливими є зачатки нервової та серцево-судинної систем.
Виділяють три етапи внутрішньоутробного розвитку - період прогенезу (перші 3 тижні), період ембріогенезу (з 3-го тижня по 12-й тиждень), період фетального розвитку (з 4-го місяця до народження).
Першим критичним періодом розвитку вважають передимплантаційну стадію та імплантацію. Передимплантационная стадія починається з запліднення і триває до впровадження бластоцисти в децидуальну оболонку матки. Імплантація в людини в середньому відбувається на 7-8 день після запліднення.
Дія шкідливих чинників у період (радіація, перегрівання, гіпоксія тощо. буд.) викликає найвищу загибель зародків.
Другий критичний період - період органогенезу та плацентації - починається з моменту васкуляризації ворсин, яка відбувається на 3-му тижні і завершується до 12-13-го тижня внутрішньоутробного розвитку.
Дія шкідливих чинників у період викликає порушення формування мозку, серцево-судинної системи та інших органів.
Крім критичних періодів у ранні терміни вагітності, В. І. Бодяжина звертає увагу на середні терміни внутрішньоутробного розвитку плода, які можна розглядати як своєрідний критичний період розвитку. У плодів на 18-22-му тижні онтогенезу спостерігаються якісні зміни у біоелектричній активності мозку, рефлекторних реакціях, гемопоезі, продукції гормонів, які наближаються за своїм характером до структур та процесів, властивих організму новонародженого.
У другу половину вагітності відзначається зниження чутливості плода до впливу факторів, що ушкоджують. Це зумовлено дозріванням і становленням найважливіших органів та систем - нервової, серцево-судинної, кровотворної та ін., у зв'язку з чим плід набуває здатності диференційовано реагувати на дію навколишнього середовища.
Встановлено, що в процесі ембріогенезу відбувається різночасне дозрівання функціональних систем плода в залежності від їх значення для розвитку організму на різних етапах внутрішньоутробного періоду. У першу чергу закладаються та диференціюються системи та органи, які необхідні для забезпечення життєздатності плода. Ця нерівномірність пренатального розвитку плода покладена основою теорії системогенезу, розробленої П. До. Анохиным. Відповідно до цієї теорії, різні компоненти будь-якої життєво важливої функціональної системи залежно від складності їх організації закладаються з різною швидкістю, але на момент народження всі вони виявляються дозрілими і починають функціонувати як єдине ціле. Однією з основних закономірностей життя організму є безперервний розвиток та зміна функціональних систем, які забезпечують йому адекватне пристосування на різних етапах постнатального життя.
Нервові центри групуються і починають дозрівати раніше, ніж закладаються і дозрівають субстрати, що ними іннервуються.
Ембріологія людини вивчає процес розвитку людини, починаючи з запліднення і до народження. Ембріогенез людини, що триває в середньому 280 діб (10 місячних місяців), поділяється на три періоди: початковий (перший тиждень розвитку), зародковий (другий-восьмий тижні), і плодовий (з дев'ятого тижня до народження дитини).
Стадії ембріогенезу:
У процесі ембріогенезу можна виділити такі основні стадії:
1. Запліднення ~ злиття жіночої та чоловічої статевих клітин. В результаті утворюється новий одноклітинний організм-зигота.
2. Дроблення. Серія швидко наступних один за одним поділів зиготи. Ця стадія закінчується утворенням багатоклітинного зародка, що має у людини форму бульбашки-бластоцисти, що відповідає бластулі інших хребетних.
3. Гаструляція. В результаті поділу, диференціювання, взаємодії та переміщення клітин зародок стає багатошаровим. З'являються зародкові листки ектодерма, ентодерма і мезодерма, що несуть у собі накладки різних тканин та органів.
4. Гістогенез, органогенез, системогенез. У ході диференціювання зародкових листків утворюються зачатки тканин, що формують органи та системи організму людини.
Критичні періоди- періоди, в які є загальні та специфічні риси в характері реакцій у відповідь ембріона і плоду на патогенну дію. Вони характеризуються переважанням процесів активного клітинного та тканинного диференціювання та значним підвищенням обмінних процесів.
Перший критичний періодвід 0 до 8 днів. Вважається з моменту запліднення яйцеклітини до впровадження блатоцистів у децидуальну оболонку. У цей час немає зв'язку ембріона з материнським організмом. Пошкоджуючі фактори або не викликають загибелі плід, або ембріон гине (принцип «все або нічого»). Характерною рисою періоду є виникнення пороків розвитку навіть під впливом чинників довкілля, які мають вираженим тератогенним дією. Живлення зародка аутотропне - за рахунок речовин, що містяться в яйцеклітині, а потім за рахунок рідкого секрету трофобласту в порожнині бластоцисти.
Другий критичний періодвід 8 днів до 8 тижнів. У цей час відбувається формування органів прокуратури та систем, унаслідок чого характерно виникнення множинних вад розвитку. Найбільш чутливою фазою є перші 6 тижнів: можливі вади ЦНС, слуху, очей. Під впливом ушкоджуючих факторів спочатку відбуваються гальмування та зупинка розвитку, потім безладна проліферація одних та дистрофія інших зачатків органів та тканин. Значення ушкодження має стільки термін гестації, скільки тривалість впливу несприятливого чинника.
Третій критичний період- 3-8 тижнів розвитку. Поряд з органогенезом відбувається формування плаценти та хоріону. При дії ушкоджуючого фактора порушується розвиток алантоїсу, який дуже чутливий до пошкодження: відбувається загибель судин, внаслідок чого припиняється васкуляризація хоріону з виникненням первинної плацентарної недостатності.
4-ий критичний період- 12-14. Належить до фетального розвитку. Небезпека пов'язані з формуванням зовнішніх статевих органів у плодів жіночої статі з формуванням хибного чоловічого гермафродитизму.
5-ий критичний період- 18-22 тижні. У цей час відбувається завершення формування нервової системи, відзначається біоелектрична активність мозку, зміни у гемопоэзе, продукції деяких гормонів.
