Отдельные ткани и органы формируются в различные периоды роста эмбриона и плода. При этом ткани организма в момент максимальной интенсивности процессов дифференцировки становятся высоко чувствительными к повреждающим воздействием внешней среды (ионизирующая радиация, инфекции, химические агенты). Такие периоды, для которых характерна повышенная чувствительность к воздействию повреждающих факторов, называют «критическими периодами эмбриогенеза». Вероятность формирования отклонений в развитии в критические периоды наиболее высока. * По данным ВОЗ первый критический период развития приходится на первые 2 недели развития – период бластогенеза. Ответная реакция в этот период реализуется по принципу «всё или ничего», то есть зародыш либо погибает, либо, в силу своей повышенной устойчивости и способности к восстановлению, продолжает нормально развиваться. Морфологические нарушения, возникающие на этом сроке, называют «бластопатиями». К ним относят анэмбрионию, формирующуюся вследствие ранней гибели и резорбции эмбриобласта, аплазию желточного мешка и др. Некоторые исследователи к бластопатиям относят эктопическую беременность и нарушения глубины имплантации развивающегося зародыша. Большая часть зародышей, поврежденных в период бластогенеза, а также те, которые образовались из дефектных половых клеток, несущих мутации, в этот период элиминируется путем спонтанных абортов. По данным научной литературы частота прерывания беременности на этом сроке составляет около 40% от всех состоявшихся беременностей. Чаще всего, женщина даже не успевает узнать о ее наступлении и расценивает эпизод как задержку менструального цикла.
* Второй критический период внутриутробного развития продолжается от 20-го до 70-го для после оплодотворения – это время максимальной ранимости зародыша. Весь эмбриональный период – с момента имплантации до 12 недели, – является очень ответственным периодом в развитии человека. Это время, когда происходит закладка и формирование всех жизненно важных органов, формируется плацентарный круг кровообращения, зародыш приобретает «человеческий облик».
Фетальный (плодный) период длится с 12 недели до момента рождения. В это время происходит созревание организма – тонкая дифференцировка органов и тканей, сопровождающаяся быстрым ростом плода. При влиянии неблагоприятных факторов на развивающийся организм во время эмбрионального периода формируются так называемые «эмбриопатии», которые проявляются пороками развития. Те же вредности, влияющие на плод во время фетального периода, провоцируют развитие фетопатий, для которых морфологические пороки не характерны. Частота эмбриопатий достаточно высока – спонтанными абортами в эмбриональном периоде заканчивается не менее 10% зарегистрированных беременностей.
В первые 2-3 месяца внутриутробной жизни происходит интенсивное деление клеток и формирование тканей и органов. Благодаря делению, росту и переселению клеток каждая часть тела приобретают определенные очертания – осуществляется процесс морфогенеза. В основном процессы морфогенеза завершаются на 8-ой неделе развития. Основываясь на знаниях о сроках формирования органов, можно делать заключения о развитии врожденных пороков в связи с воздействием на эмбрион конкретных вредностей. Например, в литературе накоплено много данных о тератогенном действии противосудорожных препаратов, в частности, вальпроата. Этот препарат может индуцировать комплекс врожденных аномалий, в том числе, сочетание спинномозговой грыжи с дефектом межжелудочковой перегородки сердца. Такие пороки могут наблюдаться при вальпроатном синдроме, однако для этого необходимо, чтобы женщина принимала препарат до 8 недели беременности, так как к этому сроку завершается смыкание межжелудочковой перегородки и формирование позвоночного канала.
Нарушения развития в плодном периоде называет фетопатиями (от лат «fetus» – плод). Пороки развития в этот период могут возникнуть лишь в органах, не окончивших своего формирования (ткань головного мозга, зубы, гениталии, лёгкие). Для этого периода характерно формирование так называемых «вторичных» пороков развития – то есть искажения развития нормально сформированных органов вследствие воспалительных процессов (например, токсоплазмоз, вирусные инфекции) или нарушений созревания, приводящих к формированию дисплазий или гипоплазий органов и тканей. 
Способность реагировать воспалительными процессами на инфекционное повреждение у плода формируется после 5-го месяца развития. Также свой вклад в патологию плодного периода вносят нарушения обмена веществ и хронические интоксикации у матери, в качестве примера можно привести диабетическую и алкогольную фетопатию. Из нарушений внутриутробного развития наибольшее клиническое и социальное значение имеют врожденные пороки развития (ВПР).
Современная наука считает, что не менее 50% всех ВПР имеют комплексную многофакторную природу, то есть образуются под влиянием наследственных и средовых факторов, тогда как 5% ВПР индуцировано тератогенными воздействиями. К тератогенным воздействиям относят любую вредность, под влиянием которой может сформироваться ВПР.
Известно несколько сотен тератогенных факторов, однако практическое значение у человека имеют всего лишь несколько:
* Эндокринные заболевания матери (сахарный диабет);
* Физические воздействия (температурные или ионизирующие);
* Химические вещества, к которым относятся некоторые медикаменты (ретиноиды, вальпроевая кислота, талидомид и др.) и алкоголь;
* Биологические факторы (инфекции – токсоплазмоз, краснуха и др.)
Часть этих факторов способны индуцировать определенные тератологические синдромы, хорошо известные врачам во всем мире. Эти синдромы могут реализовываться как эмбрио- или фетопатии, в зависимости от конкретного фактора и срока беременности, на котором он воздействует.
Реализация тератогенного эффекта зависит от многих составляющих, часть из которых определяется биологией зародыша. Вот наиболее весомые составляющие, определяющие степень повреждающего действия тератогена:
* Природа тератогена;
* Доза тератогена;
* Продолжительность воздействия;
* Возраст зародыша или плода;
* Генетическая предрасположенность формирующегося организма;
* Генетические особенности организма матери, а именно: функционирование системы детоксикации ксенобиотиков, нейтрализации свободных радикалов и др.
В развитии человеческого организма наиболее уязвимыми являются 1-ый и 2-ой критический период онтогенеза – это конец 1-ой начало 2-ой недели после оплодотворения и 3-6 недели беременности. Воздействие вредностей именно в течении 2-го периода приводит к формированию наибольшего количества ВПР.
Кроме критических необходимо учитывать терминационные периоды действия тератогена – то есть предельный срок беременности, в течение которого неблагоприятный фактор может индуцировать аномалии развития. Этот период определяется сроками завершения формирования органа и отличается для различных органов и тканей, например, грубый порок развития мозга – анэнцефалия, может сформироваться под воздействием тератогенных влияний до 8 недели беременности, тогда как дефекты межжелудочковой перегородки сердца – до 10-ой недели.
Значение генетической составляющей формирующегося организма можно продемонстрировать на примере талидомидного синдрома и алкогольной фетопатии. Талидомидный синдром сформировался лишь у 20% детей, матери которых во время беременности на одних и тех же ее сроках принимали одинаковые дозы талидомида.
Влияние тератогенных факторов чаще всего реализуется в виде развития множественных пороков и аномалий развития, формирование которых зависит от дозы повреждающего агента, продолжительности его воздействия и срока беременности, на котором произошло неблагоприятное влияние.
Лекция 5. Тема. Клеточная рецепция, как основа действия лекарственных препаратов. Регуляция клеточного деления. Понятие об апоптозе и бласттрансформации. Постэмбриональное развитие. Регенерация и адаптация. Биологические аспекты старения, смерти.
Внутриутробное развитие и его критические периоды.
Внутриутробный период (период беременности) условно делят на эмбриональный (зародышевый) период от оплодотворения до 9 недель и фетальный (плодный) период от 9 недель до рождения. Иногда, первые дни эмбрионального периода называют "начальным" периодом.
Первое состояние человеческого эмбриона – это одна клетка - зигота . Далее следует период дробления (митотическое деление без роста размеров зародыша). При этом используются строительные и энергетические вещества, накопленные яйцеклеткой в период овогенеза. В процессе дробления зародыш продвигается по маточной трубе к матке.
Через несколько делений формируется морула - группа клеток бластомеров. Их делят на трофобласты и эмбриобласты. Трофобласты в последующем будут превращаться в провизорные органы зародыша, обеспечивающие его питание, выделение, защиту и дыхание. Эмбриобласты будут превращаться в различные части тела ребенка.
Следующее состояние зародыша называют бластулой. Бластула (бластоциста) - это сферический однослойный зародыш с полостью (бластоцель). Затем, начинается гаструляция – образование многослойного (у человека трехслойного зародыша) путем сложных перемещений (иммиграция) и делений (деляминация) зародышевых клеток. Гаструляция сопровождается имплантацией (внедрением) зародыша в стенку матки на 7-й день после оплодотворения. При гаструляции формируется 3 зародышевых листка.
Наружный – эктодерма (даст кожу и нервную систему).
Средний – мезодерма (даст мышцы, кости, сосуды).
Внутренний – энтодерма (даст главные элементы пищеварительной и дыхательной систем).
Развитие зародыша после гаструляции называют органогенезом, при котором продолжается дифференцировка систем и органов. В основе дифференцировки (появления отличий в строении и функциях) лежит эмбриональная индукция. ДНК всех клеток остается идентичной (следствие митотического деления), но развертывание системы белков-репрессоров и молекул-индукторов включает и (или) выключает разные гены в разных эмбриональных клетках. Индукторы и репрессоры работают уже с момента оплодотворения.
Одновременно происходит формирование из трофобластов провизорных органов (оболочек) зародыша: хориона, аллантоиса, амниона, желточного мешка.
Хорион – наружная оболочка зародыша выполняет защитную и трофическую функцию. Ворсинки хориона врастают в стенку матки и всасывают питательные вещества из слизистой оболочки, а затем из крови матери.
Аллантоис – собирает отработанные продукты метаболизма, обеспечивая функцию выделения. Впоследствии (через 3 недели после оплодотворения) слияние аллантоиса, хориона и сосудов мезодермы зародыша даст основу нового органа - плаценты с пуповиной.
Амнион – оболочка, наполненная амниотической жидкостью (околоплодными водами), окружает тело зародыша, защищая его от механических, термических и других повреждений.
Желточный мешок человеческого зародыша содержит незначительное количество питательного и строительного материала, но имеет важное значение в период до формирования плаценты.
Органогенез , как процесс формирования органов продолжается и во втором периоде внутриутробного развития - фетальном.
Фетальный, или плодный период условно отсчитывают с девятой недели после оплодотворения. В это время интенсивно растут и развиваются органы и системы плода. К сроку окончания нормальной беременности 9 месяцев (280 суток) женщина должна прибавить в массе на 7-9 кг. Эта прибавка складывается из массы ребенка (3,5 кг), плаценты (1 кг), околоплодных вод (1,5-2кг), гипертрофированной матки (1 кг) и подкожной жировой клетчатки (1-2 кг).
Плацентарный барьер . Биологический смысл "плацентарного барьера" в том, чтобы отделять два генетически чужеродных организма. В течение беременности на эмбрион и плод происходит воздействие факторов среды, опосредованное организмом матери. Плацента формируется не только из клеток зародыша. В плаценте, выделяют материнские части, например, кровяные лакуны, в которые погружены ворсинки плодной части плаценты.
Плацентарный барьер отделяет форменные элементы крови матери и плода, препятствует проникновению некоторых микроорганизмов и токсических веществ. Одновременно через плацентарный барьер должны проходить питательные вещества, кислород, а в обратном направлении продукты выделения плода. Эти обстоятельства дают возможность проникновения опасных веществ в организм ребенка.
Во время внутриутробного развития выделяют самые опасные моменты, или критические периоды беременности . Максимальная чувствительность плода бывает в период имплантации (срок 1 неделя), плацентации (срок 3-6 недели) и в течение родов , завершающих внутриутробное развитие. Действие неблагоприятных факторов в эти периоды легко приводит к нарушению внутриутробного развития и появлению уродств (тератогенные эффекты). В период беременности резко сокращаются показания к приему лекарств беременной женщиной, что связано с возможностью тератогенного и прямого токсического (передозировка) действия на плод.
"Талидомидовая катастрофа" – пример игнорирования возможности тератогенного действия лекарства. Она разыгралась из-за недостаточной проверки на животных нового препарата талидомида, предназначенного для облегчения неблагоприятных симптомов при беременности у женщин. У грызунов (мыши и крысы) талидомид не вызывал изменений в потомстве и был рекомендован для клинического использования у людей. В результате, во всем мире родилось несколько тысяч детей с недоразвитыми конечностями (фокомелия).
Дальнейшие исследования на кроликах и обезьянах показали аналогичные дефекты потомства. С тех пор, подобные фармакологические исследования проводят не менее, чем не двух видах млекопитающих, один из которых не грызуны.
Границей между внутриутробным периодом и следующим периодом индивидуального развития являются роды.
Роды.
В акушерской практике выделяют антенатальный (дородовый), натальный (родовой) и постнатальный (послеродовой) периоды. Сами роды (натальный период) делят на 3 периода: раскрытия, рождение плода и рождение плаценты.
Период раскрытия (родовых схваток) – раскрытие шейки матки до размеров сопоставимых с размерами головки плода. Процесс стимулируется гормоном гипоталамуса – окситоцином. В этот период разрывается амниотическая оболочка и отходят околоплодные воды. При патологическом течении этого периода и преждевременной отслойке плаценты возможна смерть плода от асфиксии (нарушения доставки кислорода).
Период рождения (изгнания) плода – ребенок проходит через родовые пути матери. При патологическом течении, в этот критический период возможны родовые травмы плода и разрывы промежности у роженицы.
Рождение плаценты - это период отслойки плаценты от стенки матки и ее выход вместе с пуповиной из родовых путей. После этого происходит резкое сокращение матки и сдавливание её сосудов. При нормальном течении родов кровопотеря не превышает 200-250 мл крови. При патологии этого периода и атонии матки возможна тяжелая кровопотеря. Кроме того, повышается риск попадания микроорганизмов в кровь матери и развитие тяжелого инфекционного осложнения – сепсиса (заражения крови).
Индивидуальное развитие после рождения и особенности действия лекарств в разные периоды жизни.
Жизнь человека можно разделить на 7 периодов: новорожденности, грудной, детский, пубертатный (подростковый), репродуктивный, климактерический, инволюционный.
Первый период жизни человека после рождения называют периодом новорожденности . В этот период происходит адаптация ребенка к новым условиям среды обитания. Максимальная смертность наблюдается именно в этот период. Изменение способа дыхания (плацента – легкие), питания (плацента – система пищеварения) и выделения (плацента – почки) приводит к серьезному напряжению организма ребенка. Переход из амниотической жидкости к обычным условиям земного тяготения называют гравитационным ударом. Условно период новорожденности продолжается 1 месяц, но практически его можно считать завершенным после заживления пупочной ранки.
Второй период жизни называют грудным периодом , хотя реально грудное вскармливание может отсутствовать. Этот период считают завершенным к 12 месяцам. Первый год жизни ребенок продолжает быстро развиваться и наращивать массу тела. Продолжают формироваться гистогематические барьеры между кровью и тканями. Незрелость этих барьеров требует особого подхода к назначению и дозированию лекарств у детей.
Нельзя механически пересчитывать дозу для ребенка на килограмм массы от дозы взрослого. При одинаковых с взрослым концентрациях барбитуратов в крови могут возникнуть тяжелые признаки передозировки у ребенка. Барбитураты легко проникают через незрелый гематоэнцефалический барьер (барьер между кровью и головным мозгом – ГЭБ) детей и трудно проникают через зрелый ГЭБ у взрослых. Кроме того, у детей не сформированы барьеры между кровью и пищеварительным каналом, неполноценно работают печень, почки, повышено всасывание веществ из кишечника в кровь, что усугубляет эффекты передозировки. Данные обстоятельства требуют снижения дозировки значительной группы препаратов после пересчета на 1 кг массы ребенка. Важной особенностью грудного периода является постепенное снижение пассивного врожденного иммунитета (антител матери), полученного через плацентарный барьер во время внутриутробного развития и выработка собственного активного иммунитета. В конце грудного периода наблюдается "иммунная яма". Материнские антитела уже разрушились, собственная защита еще не окрепла. У детей учащаются инфекции, от которых они ранее были защищены материнскими антителами.
Третий период жизни от года до 12-14 лет называется детским . В этот период происходит, преимущественно, количественное увеличение функционирующих структур организма. С ростом массы тела и созреванием барьеров постепенно повышается дозировка лекарств. Усиливается собственная защита от инфекций.
Четвертый период – период полового созревания (пубертатный или подростковый) начинается в 12-13 лет. У девочек на 1-2 года раньше, чем у мальчиков. В женском организме идет становление маточного цикла и периодических изменений гормонального фона. Начинаются первые менструации и созревают первые яйцеклетки. У мальчиков перестройка организма связана с началом сперматогенеза. Пубертатный период переходит в репродуктивный.
Пятый период жизни репродуктивный или период половой зрелости. У женщин стабилизируется маточный цикл, который контролируется системой гипоталамус (рилизинг-факторы) - гипофиз (гонадотропные гормоны) - яичники (эстрогены и гестагены).
В первую половину маточного цикла в яичниках, под влиянием рилизинг-факторов гипоталамуса для фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов гипофиза и эстрогенов яичников, происходит созревание фолликулов, содержащих яйцеклетку. Одновременно, растет новая внутренняя оболочка матки. В середине маточного цикла (13-14 день) происходит овуляция – выход яйцеклетки из лопнувшего фолликула и её перемещение по маточной трубе к месту возможного оплодотворения. В это время, в гипоталамусе функционально преобладает выработка рилизинг-факторов для другого гипофизарного гормона пролактина (ПЛ). В яичнике лопнувший фолликул превращается в желтое тело, которое начинает продуцировать гормон прогестерон (группа гестагенов). Под влиянием прогестерона матка подготавливается к имплантации зародыша. Прогестерон называют гормоном беременности. В начале беременности его вырабатывает желтое тело яичника.
Если происходит оплодотворение, то циклические изменения прекращаются на период беременности. Они восстанавливаются через несколько недель после родов.
Если оплодотворения не произошло, то в конце маточного цикла происходит переключение системы гипоталамус-гипофиз-яичники на продукцию гормонов в исходных соотношениях. Отторжение слизистой оболочки матки, проявляется менструальным маточным кровотечением. Начинается новый маточный цикл.
Этому может предшествовать предменструальный синдром (ПМС). Он часто сопровождается реакциями нервной вегетативной системы (сердцебиения, потливость), и преходящими расстройствами психики (раздражительность, плаксивость).
Применение лекарств гормонального характера у женщин может значительно повлиять на репродуктивную функцию. Гормональные контрацептивы вызывают нарушение последовательности событий маточного цикла, вызывая искусственное бесплодие. Те же средства, назначаемые в другие дни маточного цикла и при беременности, наоборот, являются средствами лечения бесплодия.
Возможность тератогенного действия на развивающегося ребенка резко сокращает показания к применению большой группы лекарственных средств беременной женщиной.
В следующий после беременности период – кормления грудью (лактация) происходит увеличение расхода белка, витаминов и минеральных веществ, что повышает их дозировки для женщины. Прием других лекарств производят с учетом того, что при грудном вскармливании сохраняется угроза отравления ребенка лекарствами из молока кормящей матери, следовательно, сохраняются широкие ограничения на лечение женщины и в это время. После окончания лактации ограничения снимаются.
Репродуктивный период у мужчин не имеет таких жестких ограничений по использованию лекарственных средств, как беременность и лактация у женщин. Однако прием лекарств и отравления (в т.ч. алкоголем и наркотиками) в период сперматогенеза может повлиять на качество сперматозоидов. По этой причине, семье, которая решила завести ребенка, следует исключить или ограничить прием любых ксенобиотиков, потенциально влияющих на гаметогенез.
Шестой период жизни – климактерический - период полового угасания.
Репродуктивная функция у женщин затухает в 45-55 лет. Климакс связан с прекращением регулярной перестройки гормонального фона и прекращением менструаций (менопауза). Процесс угасания может прерываться, овогенез ненадолго восстанавливается. Климакс у женщин часто сопровождается реакциями, похожими на предменструальный синдром, растянутый во времени и манифестацией хронических болезней.
Климакс у мужчин протекает позже и мягче, но также может сопровождаться обострением хронических и появлением новых болезней. Быстрое снижение уровня андрогенов может сопровождаться нарушением функций предстательной железы (простатиты, гиперплазии) с последующими проблемами при мочеиспускании и мужской "дееспособностью".
Седьмой и последний период жизни называют периодом общего угасания или инволюционным . Этот период делят на 3 части: 60-75 лет пожилой возраст, 75-90 лет старческий возраст, 90 лет и более - период долгожительства. Старение сопровождается неравномерным ухудшением функций организма и проявлением места наименьшего сопротивления (locus minoris resistentia) - конкретной причины смерти. Прежде всего, утрачиваются функции сердца и сосудов, снижается иммунитет, повышая риск опухолевого перерождения тканей и восприимчивости к патогенным микроорганизмам. Важной особенностью назначения лекарств во все периоды жизни, а в период инволюции особенно, является индивидуальный подход к людям с заболеваниями почек и печени, требующий снижения дозировки.
Причины старения . Проблема старения имеет общебиологическое значение. Старение присуще любой живой системе, т.к. является неотъемлемым свойством жизни и считается нормальным естественным процессом. Наука о старении – геронтология выясняет основные биологические и социальные закономерности старения и даёт рекомендации о продлении жизни. Доказано, что старение – результат нарушения саморегуляции на разных уровнях жизнедеятельности организма. В процессе развития старения снижаются адаптационные возможности организма, но одновременно включается ряд приспособительных механизмов для коррекции нарушенных функций. Сам процесс старения надо рассматривать на разных уровнях: молекулярном, клеточном, системном и организменном.
Нет единой теории старения. Есть гипотезы. Считается, например, что существуют специализированные гены, запускающие процессы старения, а также гены, противостоящие этому процессу. Активность генов старения приводит к повреждению молекул ДНК и РНК и, как следствие, к необратимым изменениям синтеза белка. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению количества митохондрий, т.к. снижается интенсивность синтеза соответствующих белков. В результате нарушается интенсивность окислительного фосфорилирования и усиливается гликолиз, что приводит к дефициту энергии и повышению кислотности тканей. Эта гипотеза относится к группе гипотез генетической детерминированности (предопределенности) процессов старения.
Другая группа гипотез говорит об износе генетической информации. При репликации ДНК и в процессе считывания информации с ДНК – транскрипции происходит частичное повреждение - концевая недорепликация (А.М. Оловников). Но ДНК имеет запас прочности – это те нуклеотиды которые не несут информации о строении белка или РНК. Пока при недорепликации укорачиваются эти участки – теломеры, функция клеток не нарушена, но в процессе многократных репликаций ДНК и транскрипций недорепликация приводит к укорочению уже функционально значимых участков и нарушению нормальной работы клеток теломеразы (см. рис. 1).
Третья группа - гипотезы износа организма несколько устарела, так как не показывает первопричину, а констатирует факты нарушения функций систем и органов.
Одним из факторов повреждения клеток является накопление в тканях свободных радикалов, которые вызывают перекисное окисление липидов. При этом повреждаются не только мембраны, но и другие структуры клетки, в т.ч. и ДНК.
ДНК-полимеразы, а синтез теломеров под контролем фермента
Рисунок 1. Положение теломеров и информационно-значимой части в одной цепочке молекулы ДНК.
"теломеры" информационно-значимая ДНК
ААААААААААААААААААААТАЦЦГТАЦТТТГТТГЦЦЦГГТТГГААЦЦЦГТТАЦТААТТАГЦТГТТГЦЦЦГГТТГГТТТАААЦ
При репликации ДНК нуклеотиды теломеров могут быть утрачены (концевая недрепликация). Но это не отражается на работе клетки, пока не утрачены нуклеотиды информационно-значимой части ДНК. После многократных делений могут быть утрачены все нуклеотиды-теломеры и начинают теряться нуклеотиды информационно-значимой части ДНК. ДНК теряет смысл, как и молекулы собираемых белков клетки. Без нормальных белков происходит нарушение функций клетки.
Это предположение доказывают эксперименты по искусственному внедрению гена теломеразы в клеточную культуру, которое продлевало её жизнь.
Возможно, что раньше других изнашивается (теряет теломеры) ДНК генов, кодирующих белки-ферменты для системы антиоксидантной защиты мембран от перекисного окисления и гены для обеспечения процесса метилирования ДНК.
При нарушении синтеза белков-ферментов антиоксидантной защиты, происходит резкое увеличение числа свободных радикалов и интенсификация перекисного окисления липидов клеточных мембран. Считается, что назначение комплекса антиоксидантов замедляет процесс старения.
Таким образом, для предотвращения процесса старения необходимо обеспечить нормальную репликацию ДНК. После определенного количества делений происходит нарушение генов контролирующих белки-ферменты (антиоксидантной защиты, нормального метилирования ДНК и др.), что резко ускоряет процесс старения.
Различают следующие периоды развития плода во время беременности:
предымплантационный
(с момента оплодотворения яйцеклетки со сперматозоидом до внедрения оплодотворенной яйцеклетки в слизистую стенки матки);
имплантационный
(прикрепление оплодотворенной яйцеклетки к стенке матки);
органогенез и плацентация
(период формирования всех органов и тканей плода, а также плаценты);
плодный
- период роста и развития сформированных органов и тканей.
Предымплантационный период
В норме за 12-14 дней до ожидаемой менструации происходит овуляция, то есть достигшая больших размеров яйцеклетка выходит из яичника, поступает в маточную трубу, где чаще всего и происходит оплодотворение. С этого момента наступает беременность. Оплодотворенная яйцеклетка продолжает свой путь по маточной трубе в течение 4 дней в сторону полости матки, чему способствуют:
сокращения гладких мышц стенки маточной трубы. Эти сокращения в норме происходят в одностороннем направлении - в сторону полости матки от конца трубы, обращенного в брюшную полость;
движение ресничек слизистой оболочки, которая изнутри покрывает маточную трубу. Приходит в движение жидкость, находящаяся в трубе, и с током этой жидкости оплодотворенная яйцеклетка попадает в матку;
расслабление сфинктера (циркулярной мышцы) в области соединения маточной трубы с маткой. Этот сфинктер предназначен для предупреждения попадания оплодотворенной яйцеклетки в полость матки раньше срока, до того как матка будет готова для приема оплодотворенной яйцеклетки.
Движение яйцеклетки по маточной трубе происходит под воздействием женских половых гормонов эстрогенов и прогестерона. Прогестерон - гормон беременности, который на ранних сроках беременности вырабатывается в яичнике (на месте лопнувшего фолликула образуется желтое тело, которое продуцирует в большом количестве этот гормон и способствует наступлению и поддержанию беременности). Если прогестерона вырабатывается недостаточно, яйцеклетка из маточной трубы попадет в полость матки с опозданием. При повышенной перистальтике маточной трубы оплодотворенная яйцеклетка попадет в полость матки раньше, чем она может внедриться в слизистую, вследствие чего яйцеклетка может погибнуть. Так как при этом беременность не состоится, задержки очередной менструации не будет, то беременность останется не диагностированной, нераспознанной.
Период продвижения оплодотворенной яйцеклетки по маточной трубе считается первым критическим периодом беременности (с 12-14 до 10-8 дней до начала очередной менструации). В результате нарушения сложных механизмов регуляции работы маточной трубы яйцеклетка после оплодотворения также может внедриться в стенку трубы (внематочная беременность).
Имплантационный период
Этот период также проходит еще до предполагаемой менструации, чаще всего тогда, когда женщина еще и не подозревает о своей беременности. Попадая в полость матки, зародыш уже состоит из 16-32 клеток, однако он не сразу внедряется в слизистую матки, а еще в течение двух дней находится в свободном состоянии. Эти два дня с момента попадания оплодотворенной яйцеклетки в полость матки до ее прикрепления к стенке матки составляют имплантационный период. Место внедрения зависит от ряда обстоятельств, однако чаще всего это передняя или задняя стенка матки.
Питание плодного яйца в этот период происходит за счет местного растворения слизистой стенки матки с помощью ферментов, выделяемых плодным яйцом. По истечении 2 суток плодное яйцо внедряется в слизистую матки, которая содержит в большом количестве ферменты, гликоген, жиры, микроэлементы, защитные антитела и другие биологически активные вещества, необходимые для дальнейшего роста зародыша.
Второй критический период беременности - имплантация, то есть прикрепление плодного яйца к стенке матки. Если имплантация не удается, то беременность завершается под маской менструации (фактически это не диагностированный выкидыш на очень маленьких сроках). Так как задержки менструации нет, то женщина даже не предполагает о наличии у нее беременности.
На процесс имплантации большое влияние оказывают гормональные факторы: концентрация таких гормонов, как прогестерон, эстрогены, пролактин (гормон гипофиза - железы, расположенной в головном мозге), глюкокортикоиды (гормоны надпочечников) и т.д.
Огромное значение имеет и подготовленность слизистой оболочки матки к имплантации, готовность ее принять плодное яйцо. После абортов, выскабливаний, длительного ношения внутриматочной спирали, инфекций, воспалительных процессов может нарушиться рецепторный (воспринимающий) аппарат эндометрия, то есть чувствительные к гормонам клетки, расположенные в слизистой оболочке матки, неправильно реагируют на гормоны, из-за чего слизистая матки недостаточно подготавливается к предстоящей беременности. Если плодное яйцо недостаточно активное, своевременно не выделяет нужное количество ферментов, разрушающих слизистую матки, то оно может внедриться в стенку матки в нижнем сегменте или в шейке матке, в результате чего возникает шеечная беременность или аномальная плацентация (плацента перекрывает выход из матки частично или полностью).
Наличие сращений (синехий) в полости матки после воспалительных процессов, выскабливаний, а также миомы матки тоже могут препятствовать нормальной имплантации.
Период органогенеза и плацентации
Данный период продолжается с момента внедрения плодного яйца в слизистую оболочку матки до 10-12 недель беременности, когда полностью сформированы все органы и ткани плода, а также плацента (детское место - связующее звено между плодом и материнским организмом, с помощью которого происходят процессы питания, обмена веществ и дыхания плода в утробе матери). Это очень ответственный период внутриутробной жизни, т.к. в это время идет закладка всех органов и тканей плода. Уже на 7-й день после оплодотворения яйцеклетки организм матери получает сигнал о беременности благодаря гормону - хорионическому гонадотропину (ХГ), который выделяется плодным яйцом. ХГ, в свою очередь, поддерживает развитие желтого тела в яичнике. Желтое тело выделяет прогестерон и эстрогены в количестве, достаточном для поддержания беременности. На начальном этапе беременности, до формирования плаценты, желтое тело берет на себя функцию гормональной поддержки беременности, и если по тем или иным причинам желтое тело работает неполноценно, то могут возникнуть угроза выкидыша, выкидыш или неразвивающаяся беременность.
Весь период органогенеза и плацентации также является критическим периодом внутриутробной жизни плода , т.к. плод высокочувствителен к повреждающему влиянию окружающей среды, особенно в первые 3-6 недель органогенеза. Этот критический период развития беременности особенно важен, т.к. под влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды эмбрион может погибнуть или у него могут возникнуть аномалии развития.
В эти периоды особенно опасно влияние на зародыш факторов окружающей среды, в числе которых:
физические (ионизирующие излучения, механические воздействия); это может быть действие ионизирующей радиации, например в условиях техногенной катастрофы на атомных объектах, механические воздействия в виде вибрации и проч. на соответствующих производствах или в момент спортивных тренировок;
химические: фенолы, окись азота, пестициды, тяжелые металлы и т.д. - эти вещества также могут попасть в организм беременной, если она работает на соответствующих производствах или при проведении ремонта в помещении, где долго находится женщина. К химическим веществам относятся никотин, алкоголь, некоторые лекарственные препараты, например используемые для лечения онкологических заболеваний, и т.д.;
биологические (например, вирус герпеса, цитомегаловирус, вирус краснухи, и т.д.).
Необходимо подчеркнуть, что в критические периоды вредные воздействия приводят к наиболее тяжелым последствиям - гибели зародыша или формированию грубых пороков развития.
По данным французских исследователей, если беременная женщина впервые в жизни столкнулась с цитомегаловирусом - возбудителем, вызывающим заболевание, которое у взрослых может протекать как банальное ОРЗ (острое респираторное заболевание) во время беременности (что видно по исследованию крови на иммуноглобулины к ЦМВ), особенно на ранних сроках, то в 1/3 случаев могут возникать пороки развития плода. Если же до беременности она уже была инфицирована, организм вовремя включает защитные механизмы борьбы с вирусом,) эта вероятность снижается до 1%. То же можно сказать и о вирусе простого герпеса.
Особую опасность представляет вируc краснухи при инфицировании им на ранних сроках беременности. Женщине в таких случаях рекомендуют искусственное прерывание беременности, т.к. высок риск рождения ребенка такими пороками развития, как микрофтальмия - порок развития глаз, микроцефалия -серьезный порок развития головного мозг; глухота, врожденные пороки сердца и т.д.
Из химических соединений особенно неблагоприятно сказываются на состоянии зародыша свинец, ртуть, бензол, никотин, оксиды углеродов и другие вещества, которые могут вызвать пороки развития.
Некоторые лекарственные препараты особенно противопоказаны во время беременности (например, противоопухолевые антибиотики); если они принимались, то рекомендуется прерывание беременности на ранних сроках. При приеме некоторых лекарственных средств необходимы консультация генетика, тщательное наблюдение во время беременности за состоянием зародыша и плода (УЗИ, исследование крови на хорионический гонадотропин, альфа-фетопротеин, эстриол, которые позволяют заподозрить наличие пороков развития плода - анализ проводится в 16-20 недель беременности).
Женщин, работающих на химическом производстве, во время беременности необходимо перевести в другие, менее опасные цеха. Что касается влияния радиации, то, если она воздействует на женщину до имплантации зародыша (в предымплантационный период), в 2/3 случаев эмбрион погибает. В период органогенеза и плацентации часто возникают пороки развития или наступает внутриутробная гибель зародыша или плода.
В 7-8 недель беременности обычно начинается обратное развитие желтого тела в яичнике: образно говоря, яичники передают хориону (будущей плаценте) функцию гормональной поддержки беременности, и если хорион недостаточно развит, не активен, то возникает угроза прерывания беременности.
7-8 недель - это также критический период для развития беременности. Очень часто выкидыш, неразвивающаяся беременность или угроза выкидыша (кровянистые выделения из половых путей, боли внизу живота и поясницы) появляются именно на этом сроке. Если это произошло, женщине необходима госпитализация. В стационаре используют различные лекарственные препараты, которые помогут сохранить беременность, если это возможно.
Итак, как мы убедились, первый триместр беременности почти полностью состоит из критических периодов, поэтому в это время особенно важно:
по возможности исключить отрицательное воздействие вредного производства;
изменить комплекс физических упражнений при активных тренировках в период до беременности, отложить занятия экстремальными видами спорта на послеродовый период;
проводить достаточное количество времени на свежем воздухе;
достаточное количество времени (8- 10 часов) уделять сну;
не принимать активное участие в ремонте помещений;
отказаться от вредных привычек, особенно таких, как употребление алкоголя, наркотиков, курение.
Плодный период
С 12 недель беременности начинается плодный период внутриутробной жизни плода, который длится до 40 недель. В это время плод уже полностью сформирован, однако физически незрел.
Сроки беременности 13, 20-24 и 28 недель являются критическими для пациенток с гиперандрогенией - повышенным содержанием мужских половых гормонов - из-за начала выработки гормонов плода. В эти сроки необходимо проверить уровень гормонов и скорректировать дозу препаратов, которые назначены для снижения количества мужских половых гормонов (дексаметлзон, метип-ред и т.д.). При этом доктор следит за состоянием шейки матки, так как повышение количества мужских половых гормонов может привести к ее преждевременному раскрытию.
В 13 недель беременности плод мужского пола начинает вырабатывать собственный тестостерон - мужской половой гормон, в 20-24 недели начинается выработка кортизола и мужских половых гормонов корой надпочечников плода, в результате чего у женщины с гиперандрогенией может быть очередной подъем мужских половых гормонов, что приведет к прерыванию беременности.
В 28 недель гипофиз плода начинает синтезировать гормон, стимулирующий работу надпочечников, - адренокортикотропный гормон, в результате чего усиливается выработка мужских половых гормонов, что также может привести к прерыванию беременности. При необходимости на этом сроке доктор скорректирует дозу лекарственных препаратов.
Итак, действие неблагоприятных факторов в критические периоды беременности может привести к самым неблагоприятным последствиям. Поэтому женщине в продолжение всего времени ожидания ребенка, а особенно в критические периоды, нужно избегать действия неблагоприятных факторов и при любых «неполадках» обращаться к врачу. Хочется посоветовать будущим мамам поберечь себя, тем более что беременность длится всего 9 месяцев, а от ее течения зависят здоровье и жизнь вашего малыша.
Что должно стать поводом для тревоги?
Если действие неблагоприятных факторов в критические сроки привело к угрозе прерывания беременности, женщины жалуются на боли внизу живота, в пояснице - тянущие или схваткообразные. Боли могут сопровождаться кровянистыми выделениями из половых путей. Такие симптомы нельзя оставлять без должного внимания, т.к. вслед за ними может возникнуть массивное кровотечение из-за неполного самопроизвольного выкидыша, при котором беременность нельзя будет спасти.
Очень важно при первых симптомах угрожающего выкидыша сразу обратиться к гинекологу, пройти необходимые исследования, включая осмотр на кресле, УЗИ, гормональные исследования крови на женские половые гормоны, мужские половые гормоны, гормоны щитовидной железы.
Жасмина Мирзоян
Врач акушер-гинеколог,
канд. мед. наук, г. Москва
Статья предоставлена журналом
«9 месяцев», 2006г.
Для антенатальной охраны плода важное значение имеет знание критических периодов его развития, когда наблюдаются высокий процент гибели зародышей и повреждаемость отдельных органов и систем. При действии повреждающих факторов на организм беременной первыми поражаются те органы и системы, которые в момент воздействия находятся в состоянии усиленной дифференцировки и повышенного обмена веществ. В этом плане особенно чувствительными являются зачатки нервной и сердечно-сосудистой систем.
Выделяют три этапа внутриутробного развития - период прогенеза (первые 3 нед), период эмбриогенеза (с 3-й недели по 12-ю неделю), период фетального развития (с 4-го месяца до рождения.
Первым критическим периодом развития считают предымплантационную стадию и имплантацию. Предымплантационная стадия начинается с момента оплодотворения и продолжается до внедрения бластоцисты в децидуальную оболочку матки. Имплантация у человека в среднем происходит на 7-8-й день после оплодотворения.
Действие повреждающих факторов в этот период (радиация, перегревание, гипоксия и т. д.) вызывает самую высокую гибель зародышей.
Второй критический период - период органогенеза и плацентации - начинается с момента васкуляризации ворсин, которая происходит на 3-й неделе и завершается к 12-13-й неделе внутриутробного развития.
Действие повреждающих факторов в этот период вызывает нарушения формирования мозга, сердечно-сосудистой системы и других органов.
Кроме критических периодов в ранние сроки беременности, В. И. Бодяжина обращает внимание на средние сроки внутриутробного развития плода, которые также можно рассматривать как своеобразный критический период развития. У плодов на 18-22-й неделе онтогенеза наблюдаются качественные изменения в биоэлектрической активности мозга, рефлекторных реакциях, гемопоэзе, продукции гормонов, которые приближаются по своему характеру к структурам и процессам, свойственным организму новорожденного.
Во вторую половину беременности отмечается снижение чувствительности плода к воздействию повреждающих факторов. Это обусловлено созреванием и становлением важнейших органов и систем - нервной, сердечнососудистой, кроветворной и др., в связи с чем плод приобретает способность дифференцированно реагировать на действие окружающей среды.
Установлено, что в процессе эмбриогенеза происходит разновременное созревание функциональных систем плода в зависимости от их значения для развития организма на разных этапах внутриутробного периода. В первую очередь закладываются и дифференцируются системы и органы, которые необходимы для обеспечения жизнеспособности плода. Эта неравномерность пренатального развития плода положена в основу теории системогенеза, разработанной П. К. Анохиным. Согласно этой теории, различные компоненты какой-либо жизненно важной функциональной системы в зависимости от сложности их организации закладываются с разной быстротой, но к моменту рождения все они оказываются созревшими и начинают функционировать как единое целое. Одной из основных закономерностей жизни организма является непрерывное развитие и смена функциональных систем, которые обеспечивают ему адекватное приспособление на различных этапах постнатальной жизни.
Нервные центры группируются и начинают созревать раньше, чем закладываются и созревают иннервируемые ими субстраты.
Эмбриология человека изучает процесс развития человека, начиная с оплодотворения и до рождения. Эмбриогенез человека, продолжающийся в среднем 280 суток (10 лунных месяцев), подразделяется на три периода: начальный (первая неделя развития), зародышевый (вторая-восьмая недели), и плодный (с девятой недели до рождения ребенка).
Стадии эмбриогенеза:
В процессе эмбриогенеза можно выделить следующие основные стадии:
1. Оплодотворение ~ слияние женской и мужской половых клеток . В результате образуется новый одноклеточный организм-зигота.
2. Дробление. Серия быстро следующих друг за другом делений зиготы. Эта стадия заканчивается образованием многоклеточного зародыша, имеющего у человека форму пузырька-бластоцисты , соответствующей бластуле других позвоночных.
3. Гаструляция . В результате деления, дифференцировки, взаимодействия и перемещения клеток зародыш становится многослойным. Появляются зародышевые листки эктодерма, энтодерма и мезодерма, несущие в себе накладки различных тканей и органов.
4. Гистогенез , органогенез , системогенез. В ходе дифференцировки зародышевых листков образуются зачатки тканей, формирующие органы и системы организма человека.
Критические периоды - периоды, в которые имеются общие и специфические черты в характере ответных реакций эмбриона и плода на патогенное воздейстивие. Они характеризуются преобладанием процессов активной клеточной и тканевой дифференцировки и значительным повышением обменных процессов.
1-ый критический период от 0 до 8 дней. Считается с момента оплодотворения яйцеклетки до внедрения блатоцисты в децидуальну оболочку. В этот период нет связи эмбриона с материнским организмом. Повреждающие факторы или не вызывают гибели плод, а или эмбрион погибает (принцип «все или ничего»). Характерной чертой периода является отсутствие возникновения пороков развития даже под воздействием факторов внешней среды, обладающих выраженным тератогенным действием. Питание зародыша аутотропное - за счет веществ, содержащихся в яйцеклетке, а затем за счет жидкого секрета трофобласта в полости бластоцисты.
2-ой критический период от 8 дней до 8 недель. В этот период происходит формирование органов и систем, вследствие чего характерно возникновение множественных пороков развития. Наиболее чувтсвительной фазой являются первые 6 недель: возможны пороки ЦНС, слуха, глаз. Под влиянием повреждающих факторов первоначально происходят торможение и остановка развития, затем беспорядочная пролиферация одних и дистрофия других зачатков органов и тканей. Значение в повреждении имеет не столько срок гестации, сколько длительность воздействия неблагоприятного фактора.
3-ий критический период - 3-8 нед развития. Наряду с органогенезом происходит формирование плаценты и хориона. При воздейстивии повреждающего фактора нарушаетяся развитие аллантоиса, который очень чувствителен к повреждению: происходит гибель сосудов, в результате чего прекращается васкуляризация хориона с возникновением первичной плацентарной недостаточности.
4-ый критический период - 12-14. Относится к фетальному развитию. Опасность связана с формированием наружных половых органов у плодов женского пола с формированием ложного мужского гермафродитизма.
5-ый критический период - 18-22 недели. В этот период происходит завершение формирования нервной системы, отмечается биоэлектрическая активность головного мозга, изменения в гемопоэзе, продукции некоторых гормонов.
